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Safety of the newer class of opioid antagonists in pregnancy

Shirley Poon, Anna Pupco, MD, Gideon Koren, MD FRCPC FACMT and Pina Bozzo

July 2014

ABSTRACT

QUESTION

I have a patient recently confirmed to be 6 weeks pregnant. For the past 6 months she has been treated for an opioid addiction with buprenorphine-naloxone combination. Should I be concerned about her exposure to this drug combination up to this point of the pregnancy? Should I switch her medication to methadone now that she is pregnant?

ANSWER

The limited data on buprenorphine exposure during pregnancy show no increased risk of adverse outcomes in the newborn. There are limited data on naloxone exposure during pregnancy; however, oral use is not expected to be associated with an increased risk of adverse pregnancy outcomes. Physicians treating pregnant women or women who become pregnant while they are stable taking buprenorphine-naloxone treatment are advised to continue this treatment but to consider transition to buprenorphine monotherapy.

QUESTION

J'ai une patiente dont 6 semaines de grossesse viennent d'être confirmées. Depuis 6 mois, elle suit une thérapie pour une dépendance aux opioïdes à l'aide d'une combinaison de buprénorphine et de naloxone. Devrais-je m'inquiéter qu'elle ait été exposée à cette combinaison de médicaments jusqu'à ce stade de sa grossesse? Faudrait-il que je change sa médication pour de la méthadone maintenant qu'elle est enceinte?

RÉPONSE

Les données limitées sur l'exposition à la buprénorphine durant la grossesse ne révèlent pas d'augmentation du risque de résultats indésirables chez le nouveau-né. Il y a peu de données sur la naloxone durant la grossesse; par ailleurs, on ne s'attendrait pas à ce que l'administration par voie orale soit associée avec un risque accru de résultats de grossesse défavorables. On conseille aux médecins qui traitent des femmes enceintes ou qui deviennent enceintes et dont l'état est stable en prenant une thérapie à la buprénorphine et naloxone de continuer ce traitement mais d'envisager une transition à une monothérapie à la buprénorphine. Full text ↓↓


There are limited prevalence data on substance abuse in pregnant women in Canada. In the United States there has been an increase in the prevalence of substance abuse among women, and up to 90% of women who abuse substances are of reproductive age. 1 Further, the proportion of pregnancies that are unintended among opioid-dependent women ranges between 80% and 90%. 2 This makes opioid use and dependence in pregnancy an important health problem. While little information exists about the incidence of treatment of opioid addiction in pregnant women, more than 550 000 women were admitted to US treatment programs in 2007, with roughly 4% being pregnant at the time of admission. In 8.6% of these pregnant women, opioids were the primary substance of abuse at admission. 3

Although it would be ideal to abstain from taking opioids throughout the course of pregnancy, most opioid-dependent women are unable to do so even under close medical supervision and are at risk of relapse. The pressure from rapid detoxification might cause maternal stress, withdrawal, and fetal stress, which are associated with poor fetal growth, preterm delivery, and fetal death. 4 Abrupt opioid withdrawal in pregnancy might also increase the likelihood of abortion, premature labour, miscarriage, and stillbirth. 5 The current criterion standard for managing opioid dependence in pregnant women is methadone maintenance. 6

Buprenorphine use during pregnancy

A comprehensive 2003 review covering 309 pregnancies across several cohorts (case series, prospective studies, controlled studies) reported overall equal or lower incidence of neonatal abstinence syndrome (NAS) with buprenorphine exposure compared with methadone exposure. 7

A comprehensive 2012 review covering several hundred pregnancies across various cohorts (case series, prospective studies, controlled studies; N = 31 studies) reported no increased risk of malformations in infants prenatally exposed to buprenorphine. 8 Other neonatal outcomes (gestational age, weight, length, head circumference) were generally unremarkable and within normal limits. Within the various cohorts, the unweighted mean incidence of NAS was 44% to 48%, with approximately 50% of neonates being treated for NAS. The mean time to NAS onset was 52.7 hours. 8 Other studies have reported similar results. 9,10 This review also discussed several small studies (n = 9) examining various developmental outcomes, such as sleep patterns, stress signs, visual maturation, and neurodevelopment, in infants exposed prenatally to buprenorphine. Most studies reported no abnormal adverse outcomes with the exception of 1 showing significantly lower scores in the emotional availability (P < .05) and language scales (P < .001) when compared with a nonexposed group. 8, 11 It should be noted that in most cases the children were exposed to other drugs in addition to buprenorphine, with such multiple exposures making it difficult to ascertain whether reported effects on cognitive function were the result of prenatal exposure to buprenorphine or whether they were caused by genetic and environmental factors and the mother's intake of additional drugs, including alcohol and tobacco.

The MOTHER (Maternal Opioid Treatment: Human Experimental Research) study, a multicentre randomized controlled trial included in the above review, compared 58 newborns exposed to buprenorphine with 73 newborns exposed to methadone; in both groups, their mothers had been treated for opioid dependence during pregnancy. 12 The authors reported no difference in the incidence of NAS between the groups of infants; however, the infants exposed to buprenorphine required significantly less morphine for treatment of NAS (mean dose 1.1 mg vs 10.4 mg, P < .009), had significantly shorter hospital stays (10.0 days vs 17.5 days, P < .009), and had significantly shorter durations of treatment for NAS (4.1 days vs 9.9 days, P < .003). 12

Buprenorphine-naloxone use during pregnancy

Rodent reproductive studies on naloxone use during pregnancy fail to show evidence of embryotoxicity or teratogenicity at dosages several times higher than those recommended for humans. 13, 14 When naloxone is taken orally it is not detected in the blood, and with sublingual use systemic levels are low. 15 Thus, with proper use no adverse effects are expected. However, when it is used intravenously or intranasally, such as when it is abused, it causes severe withdrawal in opioid-dependent patients. 15

A retrospective chart review of opioid-dependent mothers treated with buprenorphine-naloxone film started either before pregnancy (n = 8) or during the first trimester (n = 2) reported no significant adverse maternal or neonatal outcomes when compared with mothers treated with buprenorphine only. Of their newborns (n = 10), 80% were full term with normal birth parameters (Apgar scores, head circumference, birth weight, infant length). Four neonates were treated for NAS, and this rate of occurrence is similar to that in neonates exposed to buprenorphine monotherapy. Likewise, length of treatment and number of days in hospital were also comparable to those for infants exposed to buprenorphine monotherapy. 16 A recent review compared the outcomes of these 10 pregnancies to outcomes from 7 previously published studies examining treatment of opioid-dependent pregnant women. There were no significant differences in maternal or neonatal outcomes for buprenorphine-naloxone compared with buprenorphine, methadone, or methadone-assisted withdrawal. 17

Conclusion

Evidence has shown buprenorphine maintenance therapy during pregnancy to be an effective treatment for opioid dependence. It has not been associated with increased risk of adverse pregnancy outcomes and it might be considered an alternative to methadone. In Canada, buprenorphine is available as a single-agent product through Health Canada's Special Access Programme6 and in a sublingual combined formulation with naloxone, an opioid antagonist used to reduce addiction relapse. 15 Women who become pregnant while they are stable taking buprenorphine-naloxone treatment are advised to continue their treatment but to transition to buprenorphine monotherapy 6, 18 owing to concerns about withdrawal if used improperly (eg, injection). However, when choosing a treatment for opioid dependence during pregnancy, the benefits and risks of buprenorphine and methadone should be considered. If buprenorphine is taken near term, infants should be observed for NAS at birth.

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Sécurité de la plus récente classe d'antagonistes des opioïdes durant la grossesse

Il existe des données limitées sur la prévalence de la toxicomanie chez les femmes enceintes au Canada. Aux États-Unis, la prévalence de la consommation abusive de drogues chez les femmes a augmenté et une proportion allant jusqu'à 90 % d'entre elles sont en âge de procréer 1. De plus, la proportion de grossesses non intentionnelles chez les femmes dépendantes aux opioïdes se situe entre 80 % et 90 % 2. Cette réalité fait de la consommation d'opioïdes et la dépendance à ces substances durant la grossesse un important problème de santé. Même s'il existe peu de renseignements au sujet de l'incidence du traitement à une dépendance aux opioïdes chez les femmes enceintes, plus de 550 000 femmes ont été admises dans des programmes de traitement aux États-Unis en 2007, dont environ 4 % étaient enceintes au moment de leur admission. Chez 8,6 % de ces femmes enceintes, les opioïdes étaient la principale substance qu'elles consommaient abusivement lors de leur admission 3.

Il serait idéal de s'abstenir de prendre des opioïdes durant toute la grossesse, mais la plupart des femmes dépendantes à ces substances sont incapables de le faire même sous étroite supervision médicale et sont à risque de rechute. La pression d'une rapide désintoxication pourrait causer un stress maternel, des symptômes de sevrage et du stress fœtal qui sont associés à une faible croissance fœtale, à un accouchement avant terme et à la mort fœtale 4. La cessation abrupte des opioïdes pendant la grossesse pourrait aussi augmenter la probabilité d'un avortement, d'un travail prématuré, d'un avortement spontané et de mortinatalité 5.

Le critère standard actuel pour la prise en charge d'une dépendance aux opioïdes chez les femmes enceintes est un maintien à la méthadone 6.

L'utilisation de la buprénorphine durant la grossesse

Dans une révision exhaustive en 2003 portant sur 309 grossesses au sein de plusieurs cohortes (séries de cas, études prospectives, études contrôlées), on signalait une incidence égale ou inférieure du syndrome d'abstinence néonatale (SAN) avec une exposition à la buprénorphine par rapport à une exposition à la méthadone 7.

Une révision complète en 2012 portant sur quelques centaines de grossesses au sein de différentes cohortes (séries de cas, études prospectives, études contrôlées; n=31 études) ne révélait aucune augmentation du risque de malformations chez les nourrissons exposés avant la naissance à la buprénorphine 8. D'autres paramètres néonatals (âge gestationnel, poids, longueur, circonférence de la tête) étaient dans les limites normales ou n'avaient généralement rien de remarquable. Parmi les diverses cohortes, l'incidence moyenne non pondérée du SAN était de 44 % à 48 %, et environ 50 % des nouveau-nés étaient traités pour un SAN. Le temps moyen jusqu'à l'apparition du SAN était de 52,7 heures 8. D'autres études ont rapporté des résultats semblables 9,10. On discutait aussi dans cette révision de diverses petites études (n=9) examinant divers paramètres liés au développement chez les nourrissons exposés avant la naissance à la buprénorphine, comme les habitudes de sommeil, les signes de stress, la maturation visuelle et le neurodéveloppement. La plupart des études ne signalaient aucun résultat indésirable anormal à l'exception de 1 qui démontrait des scores significativement moins élevés dans la disponibilité émotionnelle (P < ,05) et les échelles du langage (P < ,001) par rapport au groupe non exposé 8,11. Il convient de signaler que, dans la plupart des cas, les enfants avaient été exposés à d'autres drogues en plus de la buprénorphine et, compte tenu de telles expositions multiples, il est difficile de confirmer si les effets rapportés sur la fonction cognitive étaient le résultat de l'exposition prénatale à la buprénorphine ou s'ils ont été causés par des facteurs génétiques et environnementaux et la consommation par la mère d'autres drogues, y compris l'alcool et le tabac.

L'étude MOTHER (Maternal Opioid Treatment: Human Experimental Research), un essai multicentrique randomisé contrôlé inclus dans la révision ci-haut mentionnée, comparait 58 nouveau-nés exposés à la buprénorphine avec 73 nouveau-nés exposés à la méthadone; dans les 2 groupes, leurs mères avaient été traitées pour une dépendance aux opioïdes durant la grossesse 12. Les auteurs n'ont rapporté aucune différence dans l'incidence du SAN entre les groupes de nourrissons; toutefois, les nourrissons exposés à la buprénorphine exigeaient considérablement moins de morphine pour leur traitement contre le SAN (dose moyenne de 1,1 mg c. 10,4 mg, P < ,009), la durée de leur séjour à l'hôpital était significativement plus courte (10,0 jours c. 17,5, P *lt; ,009) et la durée de leur traitement contre le SAN était beaucoup moins longue (4,1 jours c. 9,9 jours, P < ,003) 12.

Utilisation de la buprénorphine et de la naloxone durant la grossesse

Des études sur la reproduction des rongeurs prenant de la naloxone durant la grossesse n'ont pas démontré de preuves d'embryotoxicité ou de tératogénicité à des doses plusieurs fois plus fortes que celles recommandées chez les humains 13,14. Lorsque la naloxone est prise oralement, elle n'est pas détectée dans le sang et, avec une administration sublinguale, les niveaux systémiques sont faibles 15. Ainsi, si elle est utilisée de manière appropriée, on ne devrait pas s'attendre à ce qu'elle produise des effets indésirables. Par contre, si elle est prise par voie intraveineuse ou intranasale, comme lorsqu'elle est utilisée comme drogue illicite, elle cause des symptômes graves de sevrage chez les patients dépendants aux opioïdes 15.

Un examen rétrospectif des dossiers de mères dépendantes aux opioïdes traitées avec un film de buprénorphine et de naloxone avant la grossesse (n = 8) ou durant le premier trimestre (n = 2) n'a signalé aucun résultat indésirable significatif chez la mère ou le nouveau-né par rapport aux mères traitées à la buprénorphine seulement. De leurs nouveau-nés (n = 10), 80 % sont nés à terme et avaient des paramètres normaux à la naissance (scores Apgar, circonférence de la tête, poids à la naissance et longueur du nourrisson). Quatre nouveau-nés ont été traités pour un SAN et ce taux de survenance est semblable à celui des nouveau-nés exposés à une monothérapie à la buprénorphine. Pareillement, la durée du traitement et le nombre de jours à l'hôpital étaient aussi comparables à ceux des nourrissons exposés à une monothérapie à la buprénorphine 16. Une récente révision comparait les résultats de ces 10 grossesses à ceux de 7 études publiées antérieurement qui examinaient le traitement des femmes enceintes dépendantes aux opioïdes. Il n'y avait pas de différences significatives dans les résultats maternels ou néonatals en ce qui a trait au traitement avec de la buprénorphine et de la naloxone par rapport à la buprénorphine, à la méthadone ou au sevrage assisté avec de la méthadone 17.

Conclusion

Des données probantes ont démontré qu'une thérapie de maintien à la buprénorphine durant la grossesse est un traitement efficace pour la dépendance aux opioïdes. Elle n'a pas été associée à un risque accru de résultats de grossesse indésirables et elle pourrait être envisagée comme une option de rechange à la méthadone. Au Canada, la buprénorphine est accessible comme agent unique par l'intermédiaire du Programme d'accès spécial de Santé Canada 6 et sous forme sublinguale combinée avec de la naloxone, un antagoniste des opioïdes utilisé pour réduire la récidive de la dépendance 15. On conseille aux femmes qui deviennent enceintes alors qu'elles sont stables en prenant un traitement de buprénorphine et de naloxone de continuer leur traitement mais de faire une transition vers une monothérapie à la buprénorphine 6, 18 en raison de préoccupations entourant le syndrome de sevrage si elle est utilisée de manière inappropriée (p. ex. injection). Toutefois, lorsqu'on choisit un traitement pour la dépendance aux opioïdes durant la grossesse, il faut tenir compte des bienfaits et des risques de la buprénorphine et de la méthadone. Si la mère prend de la buprénorphine lorsqu'elle est presque à terme, il faut observer le nourrisson pour détecter un possible SAN à la naissance.

Notes

Motherisk questions are prepared by the Motherisk Team at The Hospital for Sick Children in Toronto, Ont. Ms. Poon and Dr. Pupco are members, Dr. Koren is Director, and Ms Bozzo is Assistant Director of the Motherisk Program. Dr. Koren is supported by the Research Leadership for Better Pharmacotherapy during Pregnancy and Lactation.

Do you have questions about the effects of drugs, chemicals, radiation, or infections in women who are pregnant or breastfeeding? We invite you to submit them to the Motherisk Program by fax at 416 813-7562; they will be addressed in future Motherisk Updates.

Published Motherisk Updates are available on the Canadian Family Physician website (www.cfp.ca) and also on the Motherisk website.


L'équipe de Motherisk au The Hospital for Sick Children à Toronto, en Ontario, prépare les réponses aux questions à Motherisk. Mme Poon et Dre Pupco sont membres, Dr Koren est directeur et Mme Bozzo est directrice adjointe du Programme Motherisk. Dr Koren est financé par le Research Leadership for Better Pharmacotherapy during Pregnancy and Lactation.

Avez-vous des questions concernant les effets des médicaments, des produits chimiques, du rayonnement ou des infections chez les femmes enceintes ou qui allaitent? Nous vous invitons à les poser au Programme Motherisk par télécopieur au 416 813-7562; nous y répondrons dans de futures Mises à jour de Motherisk. Les Mises à jour de Motherisk publiées sont accessibles dans le site web du Médecin de famille canadien (www.cfp.ca) et dans le site web de Motherisk (www.motherisk.org).

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Footnotes

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Competing interests / Intérêts concurrents
None declared / Aucun déclaré

Copyright © the College of Family Physicians of Canada
Can Fam Physician
Vol. 60, No. 7, July 2014 631-632
Copyright © 2014 by The College of Family Physicians of Canada

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